استراتيجية العلاج المناعي الجديدة يمكن أن تعالج العديد من أنواع السرطان

أثبت الباحثون أن الجزيئات المطورة حديثًا والمصممة لمنع نقطة التفتيش المناعية يمكن أن تؤدي إلى استجابة مناعية قوية ضد الأورام.

العلماء في مع و جامعة ستانفورد قدموا طريقة جديدة لتنشيط جهاز المناعة للتعرف على الخلايا السرطانية ومهاجمتها، مما يوفر طريقة محتملة لتوسيع فوائد العلاج المناعي لمجموعة أكبر من المرضى.

وتتركز استراتيجيتهم على تعطيل “الفرامل” البيولوجية التي تستخدمها الأورام لتجنب الكشف المناعي. هذه الآلية مدفوعة بالجليكان، وهي جزيئات سكر تظهر على السطح الخارجي للخلايا السرطانية وتتداخل مع الاستجابات المناعية الطبيعية.

ووجد الباحثون أن إيقاف هذه الجليكانات بجزيئات مرتبطة تسمى الليكتينات يمكن أن يعزز بشكل كبير النشاط المناعي ضد الأورام. ولجعل ذلك ممكنًا، قاموا بتصميم هياكل بروتينية هجينة تُعرف باسم AbLecs، والتي تربط الليكتين بجسم مضاد مصمم للوصول إلى الخلايا السرطانية.

تقول جيسيكا ستارك، أستاذة التطوير الوظيفي في أندروود-بريسكوت في أقسام الهندسة البيولوجية والهندسة الكيميائية: “لقد أنشأنا نوعًا جديدًا من البروتين العلاجي الذي يمكنه منع نقاط التفتيش المناعية القائمة على الجليكان وتعزيز الاستجابات المناعية المضادة للسرطان”. “نظرًا لأن الجليكانات معروفة بتقييد الاستجابة المناعية للسرطان في أنواع متعددة من الأورام، فإننا نشك في أن جزيئاتنا يمكن أن تقدم خيارات علاجية جديدة وربما أكثر فعالية للعديد من مرضى السرطان.”

وقاد الدراسة ستارك، المنتسب أيضًا إلى معهد كوخ لأبحاث السرطان التكاملية التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا. المؤلف الرئيسي هو كارولين بيرتوزي، أستاذ الكيمياء في جامعة ستانفورد ومدير معهد سارافان للكيمياء. وقد نشر البحث مؤخرا في المجلة التكنولوجيا الحيوية الطبيعية.

الافراج عن الفرامل

يعد تدريب الجهاز المناعي على التعرف على الخلايا السرطانية وتدميرها طريقة واعدة لعلاج العديد من أنواع السرطان. تعمل إحدى فئات أدوية العلاج المناعي المعروفة باسم مثبطات نقاط التفتيش على تحفيز الخلايا المناعية عن طريق منع التفاعل بين البروتينات PD-1 وPD-L1. يؤدي هذا إلى إزالة الفرامل التي تستخدمها الخلايا السرطانية لمنع الخلايا المناعية مثل الخلايا التائية من قتل الخلايا السرطانية.

تمت الموافقة على الأدوية التي تستهدف نقطة تفتيش PD-1-PD-L1 لعلاج عدة أنواع من السرطان. في بعض هؤلاء المرضى، يمكن أن تؤدي مثبطات نقطة التفتيش إلى مغفرة طويلة الأمد، ولكن بالنسبة للعديد من الآخرين، فإنها لا تعمل على الإطلاق.

وعلى أمل توليد استجابات مناعية لدى عدد أكبر من المرضى، يعمل الباحثون الآن على إيجاد طرق لاستهداف التفاعلات المثبطة للمناعة الأخرى بين الخلايا السرطانية والخلايا المناعية. يحدث أحد هذه التفاعلات بين الجليكانات الموجودة على الخلايا السرطانية والمستقبلات الموجودة على الخلايا المناعية.

توجد الجليكانات في جميع الخلايا الحية تقريبًا، لكن الخلايا السرطانية غالبًا ما تعبر عن الجليكانات التي لا توجد في الخلايا السليمة، بما في ذلك الجليكانات التي تحتوي على سكريات أحادية تسمى السياليك حامض. عندما ترتبط أحماض السياليك بمستقبلات الليكتين الموجودة على الخلايا المناعية، فإنها تقوم بتشغيل مسار مثبط للمناعة في الخلايا المناعية. تُعرف هذه الليكتينات التي ترتبط بحمض السياليك باسم Siglecs.

يقول ستارك: “عندما ترتبط Siglecs الموجودة على الخلايا المناعية بأحماض السياليك الموجودة على الخلايا السرطانية، فإنها تكبح الاستجابة المناعية. فهي تمنع تلك الخلية المناعية من التنشيط لمهاجمة الخلايا السرطانية وتدميرها، تمامًا كما يحدث عندما يرتبط PD-1 بـ PD-L1”.

في الوقت الحالي، لا توجد أي علاجات معتمدة تستهدف هذا التفاعل بين حمض السيجليك والسياليك، على الرغم من عدد من أساليب تطوير الأدوية التي تمت تجربتها. على سبيل المثال، حاول الباحثون تطوير الليكتينات التي يمكن أن ترتبط بأحماض السياليك وتمنعها من التفاعل مع الخلايا المناعية، ولكن حتى الآن، لم يعمل هذا النهج بشكل جيد لأن الليكتينات لا ترتبط بقوة كافية لتتراكم على سطح الخلية السرطانية بأعداد كبيرة.

للتغلب على ذلك، طورت ستارك وزملاؤها طريقة لتوصيل كميات أكبر من الليكتينات عن طريق ربطها بالأجسام المضادة التي تستهدف الخلايا السرطانية. بمجرد وصولها إلى هناك، يمكن أن ترتبط الليكتين بحمض السياليك، مما يمنع حمض السياليك من التفاعل مع مستقبلات سيجليك على الخلايا المناعية. يؤدي هذا إلى رفع كبح الاستجابة المناعية، مما يسمح للخلايا المناعية مثل الخلايا البلعمية والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) بشن هجوم على الورم.

يقول ستارك: “عادةً ما يكون مجال ربط الليكتين هذا منخفضًا نسبيًا، لذا لا يمكنك استخدامه بمفرده كعلاج. ولكن عندما يرتبط مجال الليكتين بجسم مضاد عالي الألفة، يمكنك توصيله إلى سطح الخلية السرطانية حيث يمكنه ربط وحظر أحماض السياليك”.

معيار النظام

في هذه الدراسة، صمم الباحثون عقار AbLec استنادًا إلى الجسم المضاد تراستوزوماب، الذي يرتبط بـ HER2 وتمت الموافقة عليه كعلاج للسرطان لعلاج سرطان الثدي والمعدة وسرطان القولون والمستقيم. لتشكيل AbLec، استبدلوا ذراعًا واحدة من الجسم المضاد بكتين، إما Siglec-7 أو Siglec-9.

وأظهرت الاختبارات التي أجريت باستخدام الخلايا المزروعة في المختبر أن عقار AbLec أعاد توصيل الخلايا المناعية لمهاجمة الخلايا السرطانية وتدميرها.

بعد ذلك، قام الباحثون باختبار AbLecs على نموذج فأر تم تصميمه للتعبير عن مستقبلات Siglec البشرية ومستقبلات الأجسام المضادة. ثم تم حقن هذه الفئران بخلايا سرطانية شكلت نقائل في الرئتين. عند علاجها باستخدام AbLec، أظهرت هذه الفئران عددًا أقل من النقائل الرئوية مقارنةً بالفئران التي عولجت باستخدام تراستوزوماب وحده.

وأظهر الباحثون أيضًا أنه يمكنهم استبدال أجسام مضادة أخرى خاصة بالورم، مثل ريتوكسيماب، الذي يستهدف CD20، أو سيتوكسيماب، الذي يستهدف EGFR. يمكنهم أيضًا استبدال الليكتينات التي تستهدف الجليكانات الأخرى المشاركة في كبت المناعة، أو الأجسام المضادة التي تستهدف بروتينات نقطة التفتيش مثل PD-1.

يقول ستارك: “إن أجهزة AbLecs هي في الحقيقة أدوات التوصيل والتشغيل. إنها وحدات معيارية”. “يمكنك أن تتخيل مبادلة مجالات مستقبلات خادعة مختلفة لاستهداف أعضاء مختلفين من عائلة مستقبلات الليكتين، ويمكنك أيضًا مبادلة ذراع الجسم المضاد. وهذا مهم لأن أنواع السرطان المختلفة تعبر عن مستضدات مختلفة، والتي يمكنك معالجتها عن طريق تغيير هدف الجسم المضاد.”

المرجع: “كيميرات الأجسام المضادة لحصار نقطة تفتيش الجليكو المناعي” بقلم Jessica C. Stark، Melissa A. Gray، Itziar Ibarlucea-Benitez، Marta Lustig، Annalize Bond، Brian Cho، Ishika Govil، Tran Luu، Megan J. Priestley، Tim S. Veth، Wesley J. Errington، Bence Bruncsics، Mikaela K. Ribi، Leo. أ. ويليامز، قاسم أ. ساركار، سيمون ويسنوفسكي، نيكولاس إم رايلي، ميغان أ. موريسي، توماس فاليريوس، جيفري ف. رافيتش، وكارولين ر. بيرتوزي، 16 ديسمبر 2025، التكنولوجيا الحيوية الطبيعية.
دوى: 10.1038/s41587-025-02884-6

أنشأ ستارك وبيرتوزي وآخرون شركة تدعى Valora Therapeutics، والتي تعمل الآن على تطوير المرشحين الرئيسيين لـ AbLec. ويأملون أن يبدأوا التجارب السريرية خلال العامين أو الثلاثة أعوام المقبلة.

تم تمويل البحث جزئيًا من خلال جائزة Burroughs Wellcome Fund Career في الواجهة العلمية، وجائزة ستيفن أ. روزنبرغ للعلماء من جمعية العلاج المناعي للسرطان، ومنحة V Foundation V Scholar Grant، والمعهد الوطني للسرطان، والمعهد الوطني للعلوم الطبية العامة، ومنحة Merck Discovery Biologics SEEDS، وزمالة ما بعد الدكتوراه من جمعية السرطان الأمريكية، وSarafan ChEM-H Postdocs في منحة Interface للبذور.

لا تفوت أي اختراق: انضم إلى النشرة الإخبارية SciTechDaily.
تابعونا على جوجل و أخبار جوجل.